随着生涯水平的提高和饮食结构的扭转，肥胖已经逐步成为了一个社会问题 。而由于肥胖导致的各类并发症，正越来越影响着人们的身段健康和生涯质量 。据2016年4月2日颁发在《The Lancet》上的一篇调查文章数据显示，在近40年间，肥胖人群从1975年的1.05亿增长到了2014年的6.41亿 。依照这种趋向发展，到2025年，估计将有近五分之一的人是属于肥胖人群 。其中，更有6%的男性和9%的女性达到严沉肥胖的水平 。
肥胖是2型糖尿病天然病程的发源 。在2017年，全世界有4.25亿糖尿病患者，其中95%是属于2型糖尿病 。而在所有的2型糖尿病患者中，又有80%的患者伴有超沉或者肥胖 。美国有2型糖尿病患者3000万左右，由于饮食习惯，90%以上的2型糖尿病患者伴有肥胖 。中国的情况稍微好点 。在1.14亿中国糖尿病患者中，有65%左右的患者同时伴有肥胖症状 。肥胖的尺度通常以BMI指数来界定（所谓BMI，就是Body Mass Index, 可翻译为身段质量指数，或简称为体质指数 。它是一幼我的体沉除以他的身高的平方，单元为kg/m2 ） 。BMI大于25的，即为超沉，大于30的，即为肥胖 。数据批注，BMI值越大，则患2型糖尿病的比例越高 。 通常寺反，女性比男性更易患2型糖尿病，其患病几率是男性的3-4倍 。对女性来说，若是BMI大于35，则险些注定会患2型糖尿病 。
图一数据显示的是BMI指数和患2型糖尿病的几率的关系，从中可看出，对于男性来说，肥胖将使其比正常男性患2型糖尿病的几率增大将近8倍，从1.5%的患病几率增长到11.6% 。而女性相对来说更易患T2DM, 肥胖女性比正常女性患T2DM的几率固然同样增长8倍，但是患病几率却是从5.0%增长到40.3% 。
肥胖不仅仅是引发2型糖尿病的罪魁祸首，它还是引起其二心血管疾 。ê帽刃脑嗖『椭蟹纾，肌骨病，肝脏疾 。∟AFLD或者NASH），甚至一些癌症的罪魁祸首 。所以，对于伴有肥胖的2型糖尿病患者来说，其医治就会更复杂 。无数糖尿病药物，固然在降血糖方面疗效显著，但它们在降低体沉方面却没有显著疗效甚至增长体沉 。好比α-糖苷酶抑造剂，DPP-4抑造剂，就在体沉变动上没有什么影响 。而胰岛素，磺脲类药物还有噻唑类药物则更糟，体沉不降反升，出格是胰岛素类，体沉增长显著，最高可达8公斤 。对于伴有肥胖的2型糖尿病患者来说，不能不说是个坏新闻 。固然血糖节造住了，但是由于正本就胖的身段进一步增长体沉，会使患者在心血管方面承担更高的风险 。二甲双胍能够降糖的同时减轻体沉，但是，相比胰岛素，其降糖成效不是很好，并且持久服用，其效用会逐步降低 。
胰高血糖素样肽-1（Glucagon like peptide-1, GLP-1）类似物是市场上目前最受欢迎的降糖减肥药物，好比说诺和诺德公司出产的利拉鲁肽（liraglutide，商品名Victoza，中文名：诺和力）和礼来公司出产的杜拉鲁肽（Dulaglutide, 商品名Trulicity）在短功夫内就占据了10%以上的市场份额，市场销售额年均增长30%以上 。不外，单一的GLP-1类似物的减肥成效，固然在目前的竞争中占有肯定优势，但是并没有达到人们的预期 。并且，此类药物通过降低人们的食欲，节造进食量来降低体沉，某种水平上来说，降低了病人的生涯质量 。
目前，对于伴有肥胖的2型糖尿病患者来说，最有效的医治规划还是表科手术医治（Bariatric Surgery，见图二）,好比胃旁路手术（Gastric bypass surgeries），通过扭转肠路结构和削减胃的空间和长度，关关大部门胃职能，来医治肥胖症，对肥胖的治愈率有效率可达99% 。
并且，该手术对同时患有II型糖尿病或其二心血管疾病的肥胖患者来说，其糖尿病的改善率达到90%以上，糖尿病的缓解达到78%以上 。所谓糖尿病改善是指降低血糖含量，削减用药剂量和改善糖尿病有关的健康问题 。而所谓糖尿病缓解，是指血糖含量降低到正常水平，不再必要降糖药了 。
肥胖表科手术医治固然成效好，但是价值昂贵，手术要求前提高，不是所有医院都能够进行这项手术 。并且，患者对这种手术的接受度相对也比力低 。所以，这种手术并没有成为糖尿病医治的主流 。那么，有没有法子不用做手术，仅靠吃药来达到一样的成效呢？
人们对肥胖表科手术的作用机理进行了大量钻研，相应的钻研了局给了我们很大但愿 。钻研批注，这些优良成效并不是由于胃肠物理缩幼或营养吸收不良引起的 。这一结论最根基和直接的证据就是，经历过这种手术的人，饥饿感要比正常人差好多，哪怕他们的体沉在减轻 。这和营养吸收不良的诠释是齐全相反的，由于按通常路理，胃消化和吸收被限度了，营养跟不上，只能亏损贮存的能量，人们应该更容易感应饥饿才对 。进一步钻研发现，尝试此手术后，血液循环系统中肠路激素的排泄水平产生了很大变动，好比说胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）, 胃泌酸调节素（oxyntomodulin），成纤维细胞成长因子-19（fibroblast growth factor-19，FGF19），胰高血糖素（glucagon，GCG）,胃饥饿素（Ghrelin）等等 。如我们所知，体内的能量平衡不单单是有肠胃来节造的，而是由中央神经系统和肠胃系统一路合作节造的 。大脑和肠胃协同进化的优先方向就是使能量利用达到很好的平衡，不浪费也不欠缺 。肠路激素就是肠胃系统和中央神经系统沟通的一类介质 。美国密西根大学的Randy J. Seeley和同事提出了肠路适应假说（图三）来诠释肥胖手术医治的优良疗效背后的机理 。
通俗的寺反就是，肥胖医治手术通过扭转肠胃消化空间的大幼，突破了原有的偏离了“能量平衡”的 “脑-胃”调控路线（左袒于能量贮存，嗜食且机体基础代谢亏损少，导致肥胖），引起一系列适应性反映，沉新构架了一个遵守“能量平衡”的“脑-胃”调控路线，使机体的能量摄入和亏损逐步达到一个新的平衡，使机体维持健康状态 。这个假说也得到了多个尝试的支持和论证 。依照这个假说，即便不进行胃旁路手术，只有我们仿照胃旁路手术造成的激素水平增长，也可达到胃旁路手术的同样成效 。
基于肥胖医治手术对于肥胖和糖尿病的优良成效和肠路适应假说，国表已经有公司和科研机构起头了新的对肥胖症和糖尿病的药物开发，好比说下表中的这些造药巨头 。这些开发中的药物多是双效药物（除了Novo的NN9423），并且设计的给药频率也是一天一次 。
4688美高梅生物基于自身MultipleBody®技术平台，开发了全球唯逐一款同时拥有GCG，GLP-1和FGF21活性的三效单分子长效蛋白药物DR10619 。该药物的设计用药频率是一周一次，相比上表中的同类在研产品，用药频率有了大大提高 。该药物分子还同时作用于多个作用靶点，在各个靶点之间，通过精心设计和筛选，平衡各个靶点配体的相对活性，使多种作用相互协调，相互推进，从而达到优良的减肥和降糖成效 。其中，GCG能够提高血糖浓度，GLP-1能够推进胰岛素的排泄和降低血糖浓度，通过GCG和GLP-1的结合作用，能够增长能量亏损，同季节造血糖浓度在合理领域 。FGF21是胰岛素敏感型，它的参与，能够进一步增长能量亏损 。与此同时，FGF21还能够降低有害的低密度胆固醇水平以及其他脂类代谢物，从而有益于心血管健康 。
初步的尝试了局显示，DR10619在幼鼠的降糖，减沉尝试上，阐发凸起，很有但愿成为新一代的高效减肥良药 。
图四是分歧药物设计对DIO幼鼠体沉影响的尝试数据 。在四天一次的用药频率下，28天内，相迸宗对照组，DR10619组幼鼠的体沉能够减沉达到40%，这个减沉成效是优于所有其他药物，充分说了然多靶点效用组合的威力 。并且，相迸宗更为显著的减沉成效，DR10619组幼鼠在摄食抑造上，和对照组相比，并没有阐发出显著的厌食 。
图五描述的是受试幼鼠的摄食情况，固然体沉降落了20%，在10nmol/kg的剂量下，DR10619组的摄食总量甚至升高了9% 。在30nmol/kg的剂量下，DR10619组的体沉降落了40%，但摄食总量却才降落了8%, 注明DR10619并没有显著的摄食抑造 。相比之下，杜拉鲁肽和利拉鲁肽，固然其体沉只降落了10%，但是其总摄食量却也别离降低了19%和16% 。这注明相对于杜拉鲁肽和利拉鲁肽通过摄食抑造作成的减肥成效， DR10619是通过三种多肽激昂剂的协同作用，在维持食欲的同时，增长了机体内部的能量亏损，从而达到减肥的主张 。
DR10619不只拥有很好的减肥成效，在降糖成效上同样有优异阐发 。 如图六所示，在幼鼠IPGTT试验中，DR10619与dulaglutide类似的降糖药效，并且拥有更为悠久的降糖药效，其降糖成效能够持续到第7天 。
对于由于肥胖引起的非酒精性脂肪肝疾 。∟AFLD）或者非酒精性脂肪变性肝炎（NASH），DR10619也阐发出了很好的疗效 。图七中A是正常幼鼠的肝脏组织学图片（HE染色），B是ADCC诱导的NASH幼鼠的肝脏组织学图片，能够发现诱导后的NASH幼鼠阐发出了显著的肝细胞脂肪变性（蓝色箭头）和炎细胞浸润（玄色箭头）景象 。但是，经过DR10619医治后（图C），我们能够发现脂肪变性和炎细胞浸润景象隐没了，图C和图A看起来险些没有什么差距 。NASH是NAFLD的一种，是病情恶化的一种，即肝炎 。这种肝炎能够导致肝脏中纤维化的形成 。这也是分辨通常NAFLD和NASH的一种方式 。图八是利用Sirius Red染色形成的肝脏组织学图片，从中我们能够看到模型NASH幼鼠有很显著的肝脏纤维化（Fibrosis）景象形成（图八-B） 。而经过DR10619医治后，能够发现纤维化景象险些齐全隐没了（图八-C），进一步证了然DR10619对于NAFLD/NASH的优良医治成效 。
萦绕DR10619的其他一系列动物尝试仍在进行，各项生化指标（如TG/ TCH/ ALT/ AST/ HDLC/ LDLC/ GLU等）也在检测，限于篇幅，不便赘述 。有关尝试在灵长类动物上的阐发，也必要进一步检测和确认 。随着项主张进展，4688美高梅生物会逐步更新自己的尝试数据 。
初步的动物尝试了局是令人兴奋和鼓励的，也是切合设计者当初的预期的 。通过仿照肥胖表科手术排泄的多沉肠路激素成效，GLP-1/GCG/FGF21多效激昂剂药物，即DR10619，能够实现手术所达到的医治成效，这不仅将减轻患者的经济职守和身段职守，并且医治方便，合适于宽泛推广而不是只限于医疗前提好的处所 。相迸纂肥胖表科手术，除了效用相当表，经济上更实惠，使用上更方便，未来有望成为肥胖/糖尿病医治领域的“best-in-class”类新型药物 。
参考文件：
1. NCD Risk Factor Collaboration (2016)，“Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19.2 million participants”, The Lancet, Vol 387, P1377-1396.
2. World Health Organization (WHO) website：http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
3. https://asmbs.org/patients/surgery-for-diabetes.
4. https://www.pcori.org/blog/leveraging-pcornet-and-health-data-make-gains-against-obesity
5. Brian R. Boettcher (2017), “Gastric bypass surgery mimetic approaches”, Drug Discov Today, Vol 22, P1242-1249.
6. Randy J. Seeley，Adam P. Chambers, Darleen A. Sandoval(2015)，“The Role of Gut Adaptation in the Potent Effects of Multiple Bariatric Surgeries on Obesity and Diabetes”，Cell Metabolism, Vol21, P369-378.
7. Christoffer Clemmensen, Timo D. Mu¨ ller, Stephen C. Woods etc (2017), “Gut-Brain Cross-Talk in Metabolic Control”, Cell, Vol 168,P758-774.
8. Maximilian Kleinert, Christoffer Clemmensen, Kerstin Stemmer etc.(2017), “Emerging Poly-Agonists for Obesity and Type 2 Diabetes”, Obesity, Vol 25(10), P1647-1649.
